알츠하이머병은 전 세계적으로 수천만 명이 고통받는 퇴행성 뇌질환입니다. 수십 년간 베타 아밀로이드 단백질이 핵심 병리로 여겨졌으나, 최근에는 타우 단백질, 신경염증, 뇌 대사 이상 등 다양한 기전이 새롭게 주목받고 있습니다. 이 글에서는 알츠하이머 치료 전략의 패러다임이 어떻게 변화해왔는지를 살펴보고, 대표적인 세 가지 병리 타겟인 아밀로이드, 타우, 신경염증 기반 치료 접근법을 비교합니다.
아밀로이드 가설 기반 치료: 실패와 한계
Hardy & Higgins가 제안한 아밀로이드 가설(Amyloid Cascade Hypothesis)은 베타 아밀로이드(β-amyloid) 단백질이 비정상적으로 축적되면서 뇌세포 사이에 독성 환경을 만들고, 이것이 신경세포의 기능 저하와 사멸을 유도해 알츠하이머의 발병을 일으킨다고 설명합니다.
이 이론에 따라 아두카누맙(aducanumab), 레카네맙(lecanemab) 등 항아밀로이드 항체 치료제가 개발되었고, 일부는 FDA의 조건부 승인을 받았습니다. 특히 2021년 이후 항체 기반 치료에 대한 관심이 급증하면서 관련 바이오 기업들의 연구개발도 활발히 이어지고 있습니다.
그러나 실제 임상에서는 뇌 속 아밀로이드를 제거하는 데 성공했어도 환자의 인지기능을 획기적으로 개선하지는 못했습니다. 이에 따라 “아밀로이드는 병의 근본 원인이 아니라 후속 결과일 수 있다”는 주장이 제기되었고, 단일 병리 기반 치료의 한계가 지적되기 시작했습니다.
또한 아밀로이드 제거 자체가 뇌출혈, 부종 등 치료 부작용(Amyloid-Related Imaging Abnormalities, ARIA)을 동반할 수 있다는 점에서, 향후 사용과 적용 대상에 대한 신중한 접근이 필요하다는 비판도 존재합니다.
타우 단백질 접근: 병리 진행과의 직접 연결
타우 단백질(tau protein)은 정상적으로는 세포 내 미세소관을 안정화시키는 역할을 하지만, 알츠하이머 환자의 뇌에서는 이 단백질이 과인산화되어 서로 뭉치고 엉키면서 신경섬유 얽힘(neurofibrillary tangles)을 형성하게 됩니다.
중요한 점은, 타우 병변의 위치와 확산 정도가 환자의 임상적 증상과 밀접하게 일치한다는 사실입니다. 아밀로이드 병변이 확산된 환자군과 비교했을 때, 타우 축적이 집중된 뇌 영역에서 더 뚜렷한 인지기능 저하가 관찰됩니다.
이러한 배경에서 제약사들은 타우 단백질을 억제하거나 제거하는 다양한 전략을 개발 중입니다. 예를 들어, 타우 항체 치료제, 인산화 조절제, 백신 기반 면역요법 등 다양한 접근이 존재하며, 일부는 임상 2상과 3상에 진입해 있습니다.
다만 타우 단백질은 세포 내에 존재하기 때문에 항체가 접근하기 어려운 점, 그리고 과도한 억제가 정상 뇌기능에도 영향을 줄 수 있다는 점에서 표적 치료의 안전성과 효율성 확보가 여전히 과제입니다.
신경염증 타겟 치료: 복합 병리 대응
최근에는 신경염증(neuroinflammation)이 알츠하이머병의 중요한 병리 기전으로 새롭게 주목받고 있습니다. 특히 뇌 내 면역세포인 미세아교세포(microglia)의 과도한 활성화는 뇌조직 손상, 아밀로이드 제거 능력 저하, 만성 염증 상태 유발 등 다양한 경로로 병의 악화를 유도합니다.
또한, APOE4, TREM2 등과 같은 유전자는 신경면역 반응과 직접적인 관련이 있으며, 이러한 유전자 변이가 있는 환자에서는 염증성 반응의 과활성으로 인해 병이 빠르게 진행될 수 있습니다.
이에 따라 최근에는 항염증제, 미세아교세포 조절제, 사이토카인 억제제 등 염증 타겟 기반 치료제가 개발되고 있으며, 일부는 초기 임상시험 단계에 진입해 있습니다. 특히 다중 타겟 병리에 대응하기 위해 아밀로이드+염증 이중 타겟 치료 전략도 실험되고 있습니다.
이러한 접근은 아직 장기 임상 결과가 부족하지만, 알츠하이머병을 보다 복합적 신경면역 질환으로 바라보는 새로운 프레임을 제시하며 연구가 확대되고 있습니다.
결론적으로, 알츠하이머 치료는 기존의 아밀로이드 단일 병리 중심에서 벗어나, 타우 단백질, 신경염증 등 다양한 병리 기전을 통합적으로 고려하는 방향으로 전환되고 있습니다. 각 타겟은 고유한 병리 단계를 반영하며, 향후 치료는 환자의 개별 생물학적 특징에 따른 맞춤형 조합 요법으로 진화할 것입니다. 임상적 유효성을 높이기 위한 다중 기전 기반 치료 개발은 앞으로 알츠하이머 극복의 핵심이 될 것입니다.